Articles

stoppen en herstarten van geneesmiddelen tijdens de perioperatieve periode

anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers

anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers vormen een groot risico bij patiënten die een operatie ondergaan. Omdat deze producten ten minste één, en vaak meerdere, factoren in de stollingscascade remmen, hebben patiënten een verhoogd risico op bloedingen met invasieve procedures. Patiënten hebben ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van een trombo-embolie als deze geneesmiddelen gedurende enige tijd worden onthouden. De beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de volgende factoren overwegen wanneer het overwegen perioperatief gebruik van deze drugs: type van chirurgische procedure, type van anesthesie, patiënt-specifieke risicofactoren, en anticoagulation agent wordt gebruikt.

patiëntspecifieke risicofactoren omvatten de medische indicatie voor anticoagulatie, evenals alle individuele risicofactoren die patiënten kunnen hebben voor het ontwikkelen van een veneuze trombo-embolie (VTE). Indicaties voor anticoagulatie zijn diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE), acuut coronair syndroom en profylaxe voor mechanische hartkleppen. De belangrijkste risicofactoren omvatten gevorderde leeftijd; langdurige immobiliteit, beroerte, of verlamming; vorige VTE; kanker; grote chirurgie; trauma; obesitas; spataderen; hartdisfunctie; inwonende centrale veneuze katheter; inflammatoire darmziekte; nefrotisch syndroom; en zwangerschap of oestrogeen gebruik.

elk type chirurgische ingreep vereist verschillende voorzorgsmaatregelen. Bij alle procedures dient een klinische beoordeling te worden uitgevoerd wanneer de risico ‘ s en voordelen van anticoagulatiegerelateerde bloedingscomplicaties worden afgewogen tegen de ontwikkeling van een trombo-embolie. Er zijn drie specifieke categorieën van chirurgische procedures: procedures die een minimaal bloedingsrisico dragen, procedures met een verhoogd risico op bloedingen, en die daartussenin. Enkele van de meer significante soorten chirurgische procedures worden hieronder besproken.

de aard van neurochirurgische procedures compliceert het probleem van anticoagulatie. De belangrijkste kwesties rond het gebruik van deze middelen zijn wanneer anticoagulatie na de procedure moet worden hervat en hoe te bepalen welke patiënten een groter risico op trombo-embolische complicaties hebben als deze medicijnen worden gestopt. Een retrospectieve beoordeling van 39 patiënten met intracraniële bloeding (ICH) en mechanische hartkleppen werd uitgevoerd om deze problemen te evalueren. Van de 26 patiënten die het ICH overleefden, had een derde protrombinetijd boven het doelbereik. Alle 26 werden behandeld met vers ingevroren plasma en vitamine K, en 14 hadden een craniotomie en evacuatie van het hematoom. Hoewel de anticoagulatie werd gestaakt voor een mediaan van acht dagen (bereik: twee dagen tot drie maanden), traden er geen systemische of cerebrale embolische of hemorragische complicaties op. De auteurs concludeerden dat stoppen met anticoagulatie gedurende één tot twee weken voldoende zou moeten zijn voor de meeste patiënten, zodat zorgverleners de evolutie van een lobar of ganglionische bloeding kunnen observeren, een aneurysma kunnen clippen of spoelen, of een acuut subduraal hematoom kunnen evacueren.

om te bepalen wanneer de anticoagulatie moet worden hervat, werd in één studie retrospectief de grafieken van 27 patiënten met een warfarine-gerelateerd ICH beoordeeld. Bij alle patiënten werd de behandeling met warfarine gestaakt toen ICH werd gediagnosticeerd en alle patiënten kregen vitamine K. terwijl 17 patiënten een operatie ondergingen, werden 10 patiënten conservatief behandeld. Van de 17 die een operatie ondergingen, begonnen er 9 binnen drie dagen na de procedure opnieuw met de behandeling met warfarine, en geen van deze 9 hadden een intracraniële rebleeding.

een recente beoordeling bood verschillende strategieën voor anticoagulatie in neurochirurgische procedures. De auteurs adviseerden om de orale anticoagulantia twee tot drie dagen voor electieve chirurgie te stoppen en, in opkomende gevallen, vitamine K of vers bevroren plasma toe te dienen totdat een bijna normale stolling is bereikt. Ook werd aanbevolen de orale anticoagulatie niet opnieuw te starten in de eerste 24 tot 48 uur na de operatie en werden aanbevelingen geformuleerd op basis van de status van trombo-embolisch risico. Patiënten met een hoog risico (aanvang van DVT of PE binnen de drie maanden vóór de operatie) moeten een vena cava-filter en subcutane heparine krijgen en orale anticoagulatie moet opnieuw worden gestart op postoperatieve dag 3-5. Patiënten met een matig risico (bijv. patiënten met mechanische kleppen, valvulaire ziekte met atriumfibrilleren of halsslagader dissectie) dienen postoperatief subcutane heparine te krijgen en orale anticoagulatie dient opnieuw te worden gestart op postoperatieve dag 5-7. Patiënten met een laag risico (bijv. patiënten met geïsoleerd atriumfibrilleren, aortaklepprothese, oude DVT of PE) dienen postoperatief subcutane heparine te krijgen en orale anticoagulatie dient opnieuw te worden gestart op postoperatieve dag 7-14.

De American Society for Gastrointestinal Endoscopy beveelt aan om orale anticoagulatie voort te zetten tijdens gastro-intestinale procedures met een laag risico, zoals diagnostische oesofagogastroduodenoscopie, diagnostische endoscopische retrograde cholangiopancreatografie, flexibele sigmoidoscopie en colonoscopie. Voor procedures met een hoog risico, zoals colonoscopische of maagpolypectomie of andere procedures met een hoog risico op bloedingen, dienen orale anticoagulantia gedurende drie tot vijf dagen vóór de procedure te worden gestaakt. Bij patiënten die een hoog risico op trombo-embolie ondergaan en die ook een hoog risico op trombo-embolie lopen (bijv. atriumfibrilleren geassocieerd met hartklepaandoeningen of mechanische kleppen, eerder opgetreden trombo-embolische voorvallen), dient brugtherapie met heparine te worden overwogen.

verschillende studies hebben een laag risico op klinisch belangrijke perioperatieve bloedingen aangetoond wanneer orale anticoagulantia werden voortgezet tijdens cataractchirurgie. Een reeks gevallen van 13 patiënten die cataractextractie ondergingen terwijl ze warfarine gebruikten, vertoonde geen toename van procedurele of postoperatieve bloedingen. In een prospectieve evaluatie werd de noodzaak beoordeeld om de antistolling bij 2178 cataractoperaties te staken. Bij de 28 patiënten bij wie de anticoagulatie werd voortgezet, werd een toename van de lidsecchymose en subconjuctivale bloeding waargenomen. De auteurs achtten dit klinisch onbelangrijk en concludeerden dat het risico op ernstige levensbedreigende complicaties als gevolg van het stoppen van deze middelen groter is dan de mogelijkheid van zichtbedreigende bloedingscomplicaties. In een retrospectieve studie werd specifiek het effect beoordeeld van het voortzetten of staken van anticoagulatie op de frequentie van hemorragische en trombotische complicaties bij 50 patiënten die oculaire chirurgie ondergingen. Bij 9 van de patiënten werd de behandeling met warfarine voortgezet en bij de andere 41 patiënten werd de behandeling met warfarine gemiddeld 5,5 dagen (bereik 3-9 dagen) vóór de procedure stopgezet. Hoewel er een verhoogde frequentie van hemorragische complicaties was bij patiënten met warfarine vergeleken met historisch overeenkomende controlegroepen (p < 0,03), was er geen verschil in hemorragische complicaties tussen deze groepen. Daarom wordt in het algemeen aanbevolen om de toediening van orale anticoagulantia gedurende de meeste oftalmologische procedures voort te zetten.

Studies hebben evenmin een toename van hemorragische complicaties aangetoond tijdens dermatologische chirurgie, en de huidige aanbeveling is om orale anticoagulantia tijdens deze procedures voort te zetten. In een prospectieve studie werd het aantal postoperatieve bloedingen onderzocht bij patiënten die aspirine (n = 81), warfarine (n = 12) of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s) (n = 16) ondergingen die een Mohs-operatie ondergingen, vergeleken met een controlegroep (patiënten die dezelfde procedure ondergingen en deze middelen niet gebruikten) (n = 213). Van de 322 geïncludeerde patiënten werden excessieve intraoperatieve bloedingen waargenomen bij 5 patiënten (41,7%) die warfarine gebruikten (p = 0,0003), 1 patiënt (6,2%) die NSAID ‘ s gebruikten, 9 patiënten (11%) die aspirine gebruikten (p = 0,052) en 9 controlepatiënten (4,2%). De bloeding was gemakkelijk onder controle en er was geen verschil in postoperatieve bloeding tussen de groepen. Een retrospectieve, gecontroleerde studie met 653 patiënten die excisionele en Mohs-chirurgie ondergingen, toonde geen verschil in ernstige complicaties voor patiënten die warfarine of plaatjesremmers gebruikten in vergelijking met historische controles (respectievelijk 1,6% versus 0,7%). Van bijzonder belang, was de frequentie van ernstige complicaties niet verhoogd, ongeacht of deze medicijnen vóór de procedure werden opgeschort. Een vergelijkbaar onderzoek toonde geen verhoogd risico op perioperatieve bloedingen tijdens cutane chirurgie aan bij 16 patiënten die langdurig behandeld werden met warfarine, vergeleken met 71 controlepersonen. Naast het lage risico op bloedingen, vonden twee meldingen een verhoogd aantal significante trombo-embolische complicaties, zoals beroerte en PE, geassocieerd met het staken van orale anticoagulantia vóór de operatie. De auteurs van beide rapporten concludeerden dat, vanwege dit verhoogde risico, orale anticoagulantia niet mogen worden onthouden vóór dermatologische operaties.

bloeding geassocieerd met het gebruik van anticoagulantia is mogelijk niet altijd uitsluitend gerelateerd aan de chirurgische ingreep. Preoperatieve anticoagulatie kan ook problematisch zijn, afhankelijk van het gebruikte type anesthesie. De algemene anesthesie draagt typisch geen verhoogd risico, maar het regionale zenuwblok kan als een relatieve contra-indicatie worden beschouwd. In 1997 meldde een Food and Drug Administration public health advisory dat 43 patiënten die een spinale of epidurale anesthesie hadden gekregen met gelijktijdig enoxaparine een spinale hematoom ontwikkelden. Om het risico op bloedingen tijdens spinale of epidurale anesthesie te verminderen, zijn richtlijnen ontwikkeld om de veiligheid te helpen verbeteren van patiënten die al profylactische anticoagulatie hebben gekregen of zullen krijgen ( Tabel 2 ).

de huidige behandelingsopties omvatten warfarine, ongefractioneerde heparine (UFH) en laagmoleculaire heparine (LMWH). Elk van deze middelen gaat gepaard met onafhankelijke risico ‘ s en voordelen en moet op het moment van de operatie anders worden behandeld.

warfarine wordt gebruikt als kortetermijnbehandeling voor acute trombotische voorvallen en voor langetermijnprofylaxe van trombo-embolie bij patiënten met een hoog risico. Als gevolg hiervan is de meerderheid van de patiënten die warfarine gebruiken en die een invasieve procedure nodig hebben, vaak afkomstig uit de ambulante zorginstelling. Zoals eerder besproken, kunnen patiënten al dan niet verplicht zijn om de behandeling met warfarine te staken, afhankelijk van het type operatie. Echter, als het risico op VTE opweegt tegen het risico op een mogelijke bloeding (bijv. patiënten met een hoog risico, zoals patiënten met mechanische kleppen), brugtherapie met UFH of een LMWH kan worden gebruikt. De typische schets in veel van de literatuur suggereert het volgende: keer de orale anticoagulatie om, brug met UFH of LMWH tot de operatie, hervat de UFH of LMWH postoperatief (samen met warfarine), en stop UFH of LMWH wanneer warfarine een therapeutisch niveau bereikt.

Brugtherapie met LMWHs is in verschillende studies geëvalueerd. Het eerste, een prospectieve cohortstudie, onderzocht 112 patiënten die langdurig behandeld werden met warfarine en verschillende chirurgische ingrepen ondergingen. Warfarine werd ten minste vijf dagen voor de ingreep gestaakt en patiënten kregen tweemaal daags 100 eenheden dalteparine per kilogram toegediend vijf dagen voor de operatie. De patiënten werden 8-12 uur na de operatie opnieuw gestart met dalteparine, samen met hun standaard dosering warfarine. Geen van de patiënten in deze studie had een trombo-embolische gebeurtenis, hoewel bij 1 patiënt bloedingen op de injectieplaats optraden.

Er werd een prospectief cohortonderzoek uitgevoerd bij 21 patiënten die een grote operatie of een invasieve procedure ondergingen en een langdurige warfarinebehandeling kregen. De behandeling met warfarine werd vijf dagen vóór de operatie gestopt bij patiënten met een international normalized ratio (INR) van 2-3, en zes dagen vóór de operatie als hun INR 3-4.5 was. De brugtherapie met s.c. enoxaparine 1 mg per kilogram tweemaal daags werd gestart 36 uur na het staken van de behandeling met warfarine. De behandeling met enoxaparine werd 12-18 uur voor de operatie gestaakt en werd hervat, samen met de standaard dosering warfarine van de patiënt, gemiddeld 13.5 uur na de operatie totdat de INR binnen het therapeutisch bereik lag. Geen van de patiënten ontwikkelde bloedingen of trombotische complicaties tijdens de procedure, hoewel 3 patiënten postoperatief bloedingen in weke delen ontwikkelden. Er traden geen trombo-embolische voorvallen op tijdens de postoperatieve periode.

een andere studie evalueerde 24 patiënten die electieve noncardiac of invasieve procedures ondergingen. Warfarine werd vier dagen voor de ingreep gestaakt en patiënten kregen s.c. dalteparine elke ochtend 200 eenheden per kilogram gedurende de twee dagen voor de operatie. Als de patiënt op de dag voor de operatie een INR van >1,6 had, werd 1 mg p.o. vitamine K gegeven. Op de ochtend van de operatie werd geen dalteparine toegediend en die avond werd opnieuw met warfarine gestart. Dalteparine werd opnieuw gestart op postoperatieve dag 1 en voortgezet totdat de patiënt een INR van >1,9 bereikte. Er waren geen ernstige bloedingscomplicaties tijdens het onderzoek. Eén patiënt had postoperatief een trombo-embolische complicatie (transient ischemic attack), die mogelijk te wijten was aan een subtherapeutische INR.

indien correctie van warfarine preoperatief noodzakelijk is, kan vitamine K worden toegediend, maar moet dit 24-48 uur voor de procedure worden toegediend. Als vitamine K wordt gekozen, kan de voorkeur worden gegeven aan de orale route, omdat het een snellere en voorspelbaarder respons oplevert dan subcutane toediening. Bovendien elimineert de orale route het risico op anafylaxie, dat kan optreden bij intraveneuze toediening. Als een optredende omkering noodzakelijk is, heeft vers bevroren plasma de voorkeur.

het ontbreken van gecontroleerde proeven op dit gebied maakt het moeilijk om aanbevelingen met absolute zekerheid te formuleren. Wanneer een normale coagulatie preoperatief vereist is, dient warfarine gedurende vijf dagen vóór de procedure te worden opgeschort om de INR onder de 1,5 te laten dalen. Brugtherapie met UFH of LMWH ‘ s kan nodig zijn voor patiënten met een hoog risico wanneer de warfarine vóór de procedure wordt gestaakt.

volledige dosis I.V. ongefractioneerde heparine is het middel bij uitstek voor patiënten die anticoagulatie nodig hebben vóór de operatie. Het voordeel van UFH is de korte eliminatiehalfwaardetijd (1 tot 2 uur). De nadelen zijn de vereisten voor ziekenhuisopname en continue monitoring van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). Als de aPTT binnen het doelbereik ligt, moet de heparine-infusie 6 uur voor de chirurgische ingreep worden gestopt. Indien extra omkering nodig is, kan het gebruik van protamine worden overwogen. Het opnieuw starten van de infusie met ongefractioneerde heparine moet worden uitgesteld tot 12 uur na de procedure of langer als er aanwijzingen zijn voor bloedingen op de operatieplaats, en er mag geen bolusdosis worden gegeven.

als een patiënt trombo-embolische profylaxe krijgt via subcutane heparine, moet het geneesmiddel 12 uur voor de operatie worden gestaakt (of moet één dosis worden overgeslagen) omdat de absorptie van subcutane heparine wordt vertraagd, wat de eliminatie van het geneesmiddel vertraagt. Het opnieuw instellen van de subcutane ongefractioneerde heparine dient te worden vermeden gedurende ten minste 12 uur postoperatief of langer als tekenen van bloeding duidelijk zijn.

als alternatief voor heparine zijn LMWH ‘ s een haalbare optie voor zowel de behandeling als profylaxe van trombo-embolie. Deze geneesmiddelen worden goed verdragen en gemakkelijk te beheren in de poliklinische omgeving; daarom kan ziekenhuisopname die nodig is voor het overbruggen van anticoagulatietherapie worden vermeden. Terwijl LMWH ‘ s kan worden gebruikt bij patiënten met een hoog risico, met inbegrip van die met prothese kleppen, nieuwere gegevens suggereren het vermijden van hun gebruik in zwangere patiënten met prothese kleppen. Omdat de halfwaardetijd van LMWH ’s langer is dan die van UFH en de subcutane absorptie wordt vertraagd, moet LMWH’ s ten minste 12 uur vóór de operatie worden bewaard. De postoperatieve herinstelling van LMWH ‘ s moet dezelfde aanbevelingen volgen als die voor UFH.

bloedplaatjesaggregatieremmers, zoals aspirine en de thienopyridines (clopidogrel en ticlopidine) worden vaak gebruikt bij patiënten voor indicaties waarvoor vaak chirurgische ingrepen nodig zijn of die daaraan gerelateerd zijn. Deze middelen remmen de bloedplaatjesaggregatie irreversibel door verschillende mechanismen. Aspirine remt de cyclo-oxygenase (COX) activiteit van prostaglandine-h synthase, wat leidt tot de remming van thromboxaan A2 (TXA2) en prostaglandine I2, die beide verantwoordelijk zijn voor de bloedplaatjesaggregatie. Ticlopidine en clopidogrel lijken via de adenosinedifosfaatreceptor (ADP) te werken en kunnen het aantal ADP-bindingsplaatsen verminderen; het exacte mechanisme voor hun bloedplaatjesremmende effecten is echter onbekend. Aangezien deze effecten gedurende de levensduur van de bloedplaatjes aanhouden (ongeveer 10 dagen), duurt het ten minste 7 dagen voordat de bloedplaatjesfunctie terugkeert naar 70% van de normale waarde na toediening van deze middelen. In verschillende studies is een verhoogde frequentie van postoperatieve bloedingen beschreven die gepaard gaat met het gebruik van plaatjesaggregatieremmers, met name bij CABG-chirurgie, maar de klinische significantie van CABG-gerelateerde bloedingen is in twijfel getrokken. Routinematig wordt aanbevolen om ten minste 5-7 dagen vóór de operatie te stoppen met aspirine, clopidogrel en ticlopidine om het risico op perioperatieve bloedingen te verminderen en deze opnieuw in te stellen wanneer het risico op bloedingen verminderd is.

NSAID ‘ s worden vaak gebruikt door patiënten die electieve chirurgische ingrepen ondergaan. De anti-inflammatoire effecten en pijnstillende effecten van deze medicijnen worden veroorzaakt door de remming van prostaglandinen, die ook de bloedplaatjesaggregatie beïnvloedt. NSAID ’s kunnen de txa2-afhankelijke bloedplaatjesfunctie remmen door competitieve, reversibele remming van COX-1 zolang de NSAID in de bloedbaan blijft; daarom draagt de halfwaardetijd van NSAID’ s in belangrijke mate bij aan hun potentiële effect op de bloedplaatjesfunctie en de tijd die nodig is om deze geneesmiddelen op te schorten vóór de operatie. Kortwerkende NSAID ‘ s dienen ten minste één dag voor de operatie te worden gestopt, terwijl langer werkende middelen twee tot drie dagen van tevoren moeten worden gestaakt. Aangezien de bloedplaatjes COX-2 tekort hebben, hebben specifieke remmers van dit enzym, zoals celecoxib, een minimaal effect op de bloedplaatjesaggregatie, maar moeten ze gedurende twee tot drie dagen vóór de operatie worden gestaakt vanwege hun effecten op de nierfunctie. De behandeling met plaatjesaggregatieremmers en NSAID ‘ s kan kort na de operatie worden hervat als de patiënten stabiel zijn en een adequate volumestatus hebben. Tabel 3 bevat een samenvatting van de relevante informatie voor deze agentia .